在历史悠久，文化底蕴深厚的故宫之中，住着很多可爱的猫猫，在人类看来，它们过着令人艳羡的悠闲生活。其中有六只御猫与众不同，它们肩负着保护文物记忆——“物华”的重任。它们进入物华的世界，一次次战胜破坏者黑枭，让物华世界重新回归到正确的轨道上，从而守护文物。这六只御猫分别是文班的鲁班、么么，和武班的霜眉、鳌拜、平安、小仔，它们智勇双全、默契无间，组成了守护国宝物华世界的——紫禁御喵房。
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弗兰克（比尔·默瑞 Bill Murray 饰）是一个普通的动物园管理人，某一天，他误食了一枚被猴子啃过的苹果，一种名叫瑞克斯（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 配音）的病毒就这样来到了弗兰克的体内。同样是在这里，存在着一只名为奥兹（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）的白血球，这是一只特立独行的白血球，它并不满足于平庸的日常，而是想要活出精彩，活出新意。
在一个冰天雪地的国家，漫天白雪笼罩着荒芜群山。一名少女艰难蹒跚，似乎在寻找什么东西。这时，一名光头男子突然出现，向其发起攻击。经过一番艰苦搏斗，女孩终于击败对手，而自己也耗尽了力气，晕倒在雪地中。当她醒来时，发现自己正置身一顶烧着篝火的帐篷中，一名老者救助了她，并且问询女孩出现在这里的缘由。原来女孩曾在城镇中找到一条受伤的小飞龙，她将小家伙带回自己的住所，为之疗伤，并和飞龙成为好朋友。小龙伤愈之后，翱翔天际，谁知这一天竟被一条巨大的飞龙抓走。不管前路多么凶险，少女决定救回这个难得的好朋友…
在鳥不生蛋的荒島上過著日復一日生活的流浪貓文森，原以為會這樣平淡無奇地過著他的喵生，沒想到一場洪水之災，不僅讓他與老鼠莫瑞斯成為莫逆之交，也讓兩人意外被運送到擁有超多珍貴館藏的艾米塔吉博物館。文森在那裡遇到了視老鼠為敵的冬宮菁英貓小隊，他們多年來為了保護博物館的館藏不受老鼠侵害不遺餘力，而一直以來都獨自生活在荒島上的文森，渴望擁有許多貓朋友，但又不想失去救了他一命的死黨莫瑞斯，於是雖然他似乎加入了捕捉老鼠的貓小隊，但暗自卻一直掩護莫瑞斯，不讓他被捕獲。 今晚，世界上最偉大的名畫「蒙娜麗莎」即將被送到博物館，莫瑞斯心癢難耐，這是他一生最夢幻的時刻，只要啃一口「蒙娜麗莎」，他就可以在他的家族寫下歷史。而正直善良的文森和他的菁英貓小隊夥伴們似乎也做好了守護「蒙娜麗莎」大作戰的準備，卻沒想到一夜之間「蒙娜麗莎」不翼而飛…。文森能否靠智慧找出名畫的下落，維護博物館的聲譽，並贏得博物館內最美埃及豔后貓的芳心呢？
